หลังจากถูกเปิดเผยตัวตนที่แท้จริง ความรับผิดชอบอันยิ่งใหญ่ของการเป็นซูเปอร์ฮีโร่ ขัดแย้งกับการดำเนินชีวิตแบบธรรมดาของเขาและทำให้คนที่เขารักตกอยู่ในอันตราย เขาจึงได้ไปขอความช่วยเหลือจากด็อกเตอร์สเตรนจ์เพื่อใช้เวทมนต์ทำให้ทุกคนลืมตัวตนจริงของ สไปเดอร์-แมน แต่แล้วได้เกิดเหตุการณ์ระหว่างร่ายมนต์ทำให้ส่งผลกระทบกับมัลติยูนิเวิรส์ปลดปล่อยอสรุกายร้ายที่เคยต่อกรกับ สไปเดอร์-แมนในพหุภพต่าง ๆ ออกมา ปีเตอร์ พารค์เกอร์ (ทอม ฮอลแลนด์) จะต้องลุกขึ้นสู้กับอุปสรรคอันใหญ่หลวงครั้งนี้ที่จะเปลี่ยนแปลงไม่ใช่แค่ชีวิตเขา แต่รวมถึงอนาคตของพหุภพต่าง ๆ อีกด้วย

เมื่อแบร์รี่ได้ใช้พลังวิเศษของเขาเดินทางย้อนเวลาหวังกลับไปเปลี่ยนสิ่งที่เกิดขึ้นในอดีต แต่การความตั้งใจที่อยากช่วยชีวิตครอบครัวของเขาเอาไว้กลับทำให้อนาคตเปลี่ยนไป แถม แบร์รี่ ยังต้องติดอยู่ในช่วงเวลาที่ นายพลซ็อด กลับมาคุกคามพร้อมทำลายล้างโลกใบนี้ แต่ไม่มีซูเปอร์ฮีโร่คอยอยู่กอบกู้และปกป้องมนุษยชาติเลยสักคน ยกเว้นแต่ว่า แบร์รี่ จะสามารถเกลี้ยกล่อมให้ แบทแมน ก้าวออกมาจากชีวิตเกษียณ พร้อมช่วยเหลือชาวคริปโตเนียนออกมาจากการถูกคุมขัง แม้จะไม่ใช่คนที่เขาตั้งใจตามหาก็ตาม ท้ายที่สุดแล้ว เพื่อช่วยเหลือมิติโลกที่เขาเดินทางมาและหาทางกลับไปยังโลกอนาคต แบร์รี่ รู้ดีว่าเขาเองก็ต้องลงสนามในครั้งนี้เพื่อชีวิตของตัวเอง แต่การเสียสละอันยิ่งใหญ่ในครั้งนี้จะเพียงพอสำหรับการรีเซ็ตจักรวาลใหม่หรือไม่?